|
Nghiên cứu xác lập quy trình tổng hợp dược chất Glipizide phù hợp với điều kiện thực tế ở Việt Nam dùng cho sản xuất thuốc biệt dược Glipizide (Glucotrol) điều trị bệnh tiểu đường tuýp 2
/ TS. Hoàng Thanh Đức (chủ nhiệm đề tài)
, PGS.TS. Nguyễn Thế Hữu, TS. Nguyễn Tuấn Anh, TS. Vũ Ngọc Toán, GS.TS. Nguyễn Đình Thành, TS. Trần Quang Hải, ThS. Ngô Văn Quang, ThS. Bùi Tiến Sơn.
- Hà Nội :
Trường Đại học Công nghiệp Hà Nội
, 2016.
- 81 tr.
|
|
Xác lập được quy trình công nghệ tổng hợp dược chất Glipizide quy mô phòng thí nghiệm, phù hợp với thực tiễn ở nước ta, dùng cho sản xuất thuốc Glipizide điều trị bệnh tiểu đường tuýp 2; Tổng hợp được mẫu dược chất Glipizide (50g) có một số chỉ tiêu chất lượng theo yêu cầu của dược điển. Quy trình công nghệ tổng hợp Glipizide được nghiên cứu xác lập trên cơ sở: Nghiên cứu lựa chọn phương pháp tổng hợp phù hợp, đơn giản thuận tiện và hiệu quả; khảo sát thực trạng về tính năng, công dụng của thiết bị sản xuất dược phẩm trong thực tế; khảo sát thực nghiệm xác định các điều kiện phản ứng như nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỷ lệ khối lượng chất trong phản ứng, phương pháp tinh chế sản phẩm. Từ kết quả khảo sát thực trạng về tính năng, công dụng của thiết bị sản xuất dược phẩm của 17 công ty dược phẩm, hoá dược trên toàn quốc, kết hợp với nghiên cứu yếu tố nguồn cung, giá thành hoá chất đầu cho phản ứng, tính đơn giản, hiệu quả của phương pháp tổng hợp Glipizide, nhóm nghiên cứu đã lựa chọn được phương pháp tổng hợp Glipizide từ các chất đầu là 5-Methyl-2-pyrazinecarboxylic acid, 4-(2-Aminoethyl)benzene sulfonamide, Cyclohexyl isocianate và một số dung môi hoá chất khác như DMF, Et3N, K2CO3, aceton. Phương pháp tổng hợp Glipizide có thể tiến hành theo hai cách: Phản ứng ở nhiệt độ cao và phản ứng ở nhiệt độ thấp, phù hợp cho mọi cơ sở sản xuất hoá dược, dược phẩm hiện nay. Kết quả khảo sát phương pháp tổng hợp và các điều kiện phản ứng tổng hợp Glipizide cho thấy để tổng hợp được chất trung gian 4-[2-(5-Methyl pyrazin-2-carboxamido)ethyl]benzensulfonamide hiệu suất cao, phải thực hiện phản ứng ở nhiệt độ -5-0oC trong 1,5 giờ, sau đó là 3 giờ ở nhiệt độ phòng, tỷ lệ lượng chất phản ứng 5-Methyl-2-pyrazinecarboxylic/formate/4-(2-Aminoethyl)benzensulfonamide là: 1,0 mol /1,4 mol/ 1,0 mol, hiệu suấtsản phẩm đạt 90%. Để tổng hợp được Glipizide hiệu suất cao phải thực hiện phản ứng ở nhiệt độ sôi của dung môi aceton, tỷ lệ giữa 4-[2-(5-Methylpyrazin-2-carboxamido)ethyl]benzensulfonamide và Cyclohexyl isocyanate là 1,0 mol/1,3 mol, hiệu suất thu được Glipizide lớn nhất là 84,7%. Glipizide nghiên cứu tổng hợp được, được phân tích, xác định cấu tạo và một số chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn của dược điển, bằng các phương pháp phân tích phổ hiện đại: UV, IR, 1H-NMR, 13C NMR, kết hợp với các kỹ thuật phổ 2 chiều COSY, HSQC, HMBC, phổ MS và sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC. Kết quả phân tích đã khẳng định Glipizide tổng hợp được, đúng cấu tạo và có hàm lượng 98,7%, đạt tiêu chuẩn của dược điển USP 30-NF 25, có thể dung làm dược liệu cho sản xuất thuốc Glipizide điều trị bệnh tiểu đường tuýp 2.
|
